세로토닌 수송체는 인간 갈색 지방 조직의 열 발생을 유지합니다

자연 대사(2023)이 기사 인용

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인간의 갈색 지방 조직(BAT) 활성화는 비만과 대사 질환을 치료하기 위한 전략입니다. 여기서 우리는 SLC6A4에 의해 인코딩된 세로토닌 수송체(SERT)가 인간 BAT 기능의 세로토닌 매개 억제를 방지한다는 것을 보여줍니다. 인간 1차 갈색 및 백색 지방세포의 RNA 서열분석은 SLC6A4가 인간에서 고도로 발현되지만 쥐, 갈색 지방세포 및 BAT에서는 발현되지 않음을 보여줍니다. 세로토닌은 결합 해제 호흡을 감소시키고 5-HT2B 수용체를 통해 결합 해제 단백질 1을 감소시킵니다. 선택적 세로토닌 재흡수 억제제(SSRI) 세르트랄린에 의한 SERT 억제는 세포외 세로토닌의 흡수를 방지하여 갈색 지방세포에 대한 세로토닌 억제 효과를 강화시킵니다. 또한, 우리는 sertraline이 건강한 지원자의 BAT 활성화를 감소시키고 SSRI 치료 환자는 일치하는 대조군과 달리 실온에서 BAT에 의한 18F-플루오로데옥시글루코스 흡수를 나타내지 않음을 확인했습니다. BAT 열 발생 억제는 SSRI로 인한 체중 증가와 대사 장애에 기여할 수 있으며, 말초 세로토닌 작용을 감소시키는 것은 비만과 대사 질환을 치료하는 접근법이 될 수 있습니다.

약 15년 전 성인에서 BAT가 확인되면서 비만 및 제2형 당뇨병, 이상지질혈증과 같은 관련 대사 질환을 치료하기 위한 새로운 전략으로 이 조직을 활성화하는 데 대한 관심이 다시 불붙었습니다1. BAT는 추운 환경에서 체온을 유지하면서 떨림 없는 열 발생이라는 과정에서 열을 생성하기 위해 에너지 소비(EE)를 증가시키는 열 발생 기관입니다2. 이는 주로 BAT의 아데노신 삼인산 합성에서 에너지 생산을 분리하기 위해 전자 양성자 구배의 변환을 허용하는 독특한 열 발생 단백질 결합 해제 단백질 1(UCP1)을 통해 달성됩니다. 인간 BAT는 설치류 BAT와 많은 유사점을 유지합니다. 예를 들어, 인간 BAT는 떨림 없는 열 발생3에 기여하고 기능적 UCP1(참조 4)을 포함하며 감기5,6에 의해 활성화되고 교감신경 조절을 받습니다7. 인간 BAT는 저온 유발 열 발생(CIT)8을 촉진하기 위해 국소 트리글리세리드 저장 및 기타 에너지 기질을 활용하는 것 외에도 상당한 포도당 흡수를 보여줍니다. 이러한 높은 포도당 흡수는 일반적으로 CT(PET-CT)와 함께 18F-플루오로데옥시글루코스-양전자 방출 단층 촬영(18F-FDG-PET)을 사용하여 BAT 질량을 정량화하고 인간 활동의 지표로 작용함으로써 활용됩니다9. 성인의 경우 BAT는 쇄골상부, 겨드랑이, 척추 주위 및 신장 주위 지방 창고와 같은 여러 위치에서 발견되며 비만에서는 BAT 질량과 활동이 감소합니다5,10,11. EE를 증가시키는 것 외에도 인간의 BAT 활성화는 인슐린 민감성과 지질 제거13를 향상시키며, BAT의 존재는 특히 비만인 개인의 심장 대사 질환 감소와 관련이 있습니다. 이처럼 BAT를 심장대사질환의 새로운 치료법으로 활성화하는 데 상당한 관심이 쏠리고 있다.

성인 인간에서 BAT 활동이 증가할 수 있다는 초기 개념 증명은 반복적인 간헐적 추위 노출을 사용한 연구에서 나왔습니다15,16. 그러나 추위에 노출되면 시간이 많이 걸리고 불편함을 유발할 수 있으므로 실온에서 BAT를 활성화하는 약물요법이 더 적합한 치료 접근법일 수 있습니다. 현재까지 성인을 대상으로 한 연구는 주로 EE를 증가시키고 대사 매개변수를 개선하는 교감신경 흥분제 미라베그론(β3-작용제)으로 제한되었습니다. 그러나 미라베그론은 혈압과 심박수를 증가시켜 만성 투여 가능성을 제한했습니다7,17,18. 섬유아세포 성장 인자 21 및 여러 뼈 형태 형성 단백질과 같은 설치류에서 갈변을 유도하고 EE를 증가시키는 수많은 요인이 확인되었습니다. 그러나 이들 제제 중 어느 것도 아직 환자를 위한 성공적인 치료법으로 이어지지 못했습니다. 중요한 것은 인간의 BAT 활성을 급격히 증가시키지만 설치류에서는 열 발생을 감소시키는 글루코코르티코이드의 예에서 볼 수 있듯이 인간과 쥐의 BAT 조절에 차이가 있다는 것입니다. 이러한 결과는 인간 BAT 활성화를 조절하는 경로를 이해하고 안전한 치료법을 개발하기 위해 인간의 BAT 생리학을 분석해야 할 필요성을 강조합니다. 불멸화된 인간 갈색 지방세포의 데이터는 이러한 경로에 대한 추가적인 이해를 제공했습니다21,22; 그러나 불멸화는 세포의 분자 특성을 변경할 수 있습니다. 따라서 일차 인간 갈색 지방세포는 생체 내에서 인간 BAT 기능을 조절하는 새로운 유전자와 경로를 식별하는 중요한 모델입니다.

25-fold more highly in human brown compared with white adipocytes (Fig. 1a and Extended Data Fig. 1b). We performed pathway analysis to identify canonical pathways whose components were more highly expressed in brown adipocytes (Fig. 1b). Of most interest was the serotonin degradation pathway, highlighting a possible role for serotonin metabolism in BAT function (Fig. 1b). This led us to prioritize and investigate the role of serotonin uptake by SLC6A4 in human BAT./p>2 and adjusted P values (Padj) <0.05), DIO2 is highlighted in grey owing to the log2(fold change) being 1.99. b, Top canonical pathways enriched in paired human white and brown adipocytes with z scores >2. eNOS, endothelial nitric oxide synthase; RXR, retinoid X receptor; VDR, vitamin D receptor; VEGF, vascular endothelial growth factor. c,d, qPCR of paired human white (yellow columns) and brown adipocytes (red columns; n = 12 biologically independent samples per group) (c) and paired murine inguinal/beige (blue columns) and brown adipocytes (red columns; n = 4 biologically independent animals per group) (d). e, 3H-serotonin uptake with and without increasing concentrations of the SERT inhibitor sertraline (1 nM to 10 μM) in paired human white and brown adipocytes (n = 6 biologically independent samples per group). ***P < 0.0001 for sertraline concentrations ≥10 nM versus brown adipocyte vehicle. Data are mean ± s.e.m. Data were analysed using DESeq2 (a), Ingenuity Pathway Analysis (Qiagen) (b), multiple paired t-test (Holm–Sidak) (c,d) or two-way repeated measures ANOVA with Sidak multiple comparisons (e). Significant P values are detailed in the respective panels. IC, internal control./p>200-fold greater in human brown compared with white adipocytes (Fig. 1c). The serotonin-metabolizing enzyme monoamine oxidase A (MAO-A) was also more highly expressed in brown adipocytes (Fig. 1c). Both the serotonin 2A and 2B receptors (5-HT2A/2B; HTR2A/B) were expressed in human brown and white adipocytes, although 5-HT2A mRNA levels were lower in brown adipocytes (Fig. 1c). The 5-HT2C (HTR2C), 5-HT3A-E (HTR3A-E), 5-HT6 and 5-HT7 receptors were not expressed in either cell type; the lack of 5-HT3A expression is of note because this receptor has been implicated in serotonin-mediated suppression of murine BAT thermogenesis28. There was no substantial expression of other 5-HT receptor subtypes in human brown adipocytes in the RNA-seq data (Extended Data Table 1)./p> 0.3) (Fig. 3i). The difference in 18F-FDG uptake by BAT between the SSRI and placebo phases correlated with the difference in CIT (Extended Data Fig. 4j). Circulating sertraline and its active metabolite norsertraline (Extended Data Fig. 4k,l) were detected only on the sertraline phase, but concentrations did not correlate with any measurements of BAT activity (see Source data for Fig. 3 and Extended Data Fig. 4)./p>

1.5 g ml−1 normalized to body mass, which corresponded to tissues with a radio density on the CT scan with Hounsfield units between −190 and −109. Participants were classified into ‘BAT-positive’ or ‘BAT-negative’ based on the above analysis. The mean SUV and the volume of BAT with detectable 18F-FDG uptake were calculated for the BAT-positive patients./p>

2) were generated using Prism v.9 (GraphPad). RNA-seq data generated this study have been uploaded to ArrayExpress (E-MTAB-101123; details in Source data for Fig. 1)./p>

2 log2-fold change and adjusted P value < 0.05) in paired human (a) white and (b) brown adipocytes. Transcripts are presented from top to bottom in decreasing order of differential expression between cell types, while the colour scale ranges from red (highest expression) to white (lowest expression). Log10 values ≤ 0 are presented as 0 on the heatmap./p>